Come i tumori si nascondono dal sistema immunitario - e come gli scienziati stanno contrattaccando

Una delle domande più comuni che le persone si pongono dopo una diagnosi di cancro è semplice: il corpo non ha già un sistema per combattere ciò che non dovrebbe essere lì? La risposta è sì - ma il cancro ha sviluppato un notevole repertorio di trucchi per sfuggirgli. Comprendere questa battaglia è centrale per capire sia perché il cancro sia così difficile da sconfiggere, sia perché un'ondata di trattamenti più recenti stia cambiando le probabilità.

**Come il sistema immunitario gestisce normalmente le cellule ribelli**

Ogni giorno, le cellule del tuo corpo si dividono, e di tanto in tanto, una di queste divisioni va storta, producendo una cellula con DNA anomalo. In un sistema immunitario sano, questo di solito non è un problema. Globuli bianchi specializzati chiamati cellule T pattugliano costantemente il corpo, controllando la superficie di altre cellule alla ricerca di marcatori - frammenti di proteine mostrati come tessere identificative - che rivelano cosa sta succedendo all'interno. Le cellule anomale o infette tipicamente mostrano marcatori anomali, che le cellule T e altre cellule immunitarie, come le cellule natural killer, riconoscono come segnale per distruggerle. Questo processo, chiamato sorveglianza immunitaria, avviene costantemente e per lo più in modo invisibile; si ritiene che il sistema immunitario elimini molte cellule potenzialmente cancerose prima ancora che diventino un tumore rilevabile.

**Perché il cancro a volte riesce comunque a passare**

Le cellule tumorali che sopravvivono abbastanza a lungo da formare un tumore sono, per definizione, quelle che hanno trovato il modo di aggirare questo sistema di sorveglianza. I ricercatori hanno identificato diverse strategie distinte utilizzate dai tumori:

Alcune cellule tumorali smettono semplicemente di mostrare i marcatori che normalmente le segnalerebbero come anomale - diventando essenzialmente invisibili al processo di identificazione del sistema immunitario. Altre dirottano attivamente i meccanismi di sicurezza dello stesso sistema immunitario. Normalmente, il sistema immunitario dispone di "interruttori di spegnimento" incorporati - chiamati checkpoint - che impediscono alle cellule T di attaccare i tessuti sani del corpo stesso. Molti tumori imparano ad attivare artificialmente questi checkpoint, essenzialmente sventolando una bandiera bianca che dice alle cellule T vicine di ritirarsi, anche se il tumore è pericoloso.

I tumori possono anche rimodellare fisicamente e chimicamente il tessuto circostante - ciò che i ricercatori chiamano microambiente tumorale - trasformandolo in una zona ostile per le cellule immunitarie. Reclutano altri tipi di cellule per rilasciare segnali che sopprimono l'attività immunitaria, privano l'area dei nutrienti di cui le cellule immunitarie hanno bisogno per funzionare, e creano barriere fisiche che rendono difficile per le cellule T avvicinarsi abbastanza per attaccare. Alcuni tumori vanno oltre, rilasciando enzimi e altre molecole che disattivano attivamente le cellule T che riescono a farcela.

L'instabilità genetica del cancro - la stessa caratteristica che lo rende pericoloso in primo luogo - lo aiuta anche ad adattarsi. I tumori sono composti da miliardi di cellule geneticamente simili ma non identiche, e sotto la pressione del sistema immunitario, le cellule con trucchi di evasione migliori hanno maggiori probabilità di sopravvivere e moltiplicarsi, sviluppando essenzialmente resistenza in tempo reale all'interno di un singolo paziente.

**Come i trattamenti moderni prendono di mira direttamente questa battaglia**

Questa comprensione ha rimodellato il trattamento del cancro nell'ultimo decennio circa attraverso una categoria chiamata immunoterapia, che non attacca direttamente le cellule tumorali come fanno la chemioterapia o la radioterapia - invece, cerca di ripristinare o potenziare la capacità del sistema immunitario stesso di trovare e distruggere il tumore.

L'esempio più noto sono gli inibitori dei checkpoint, farmaci che bloccano proprio quegli "interruttori di spegnimento" sfruttati dai tumori, rilasciando essenzialmente i freni del sistema immunitario in modo che le cellule T possano attaccare di nuovo. Questi hanno prodotto risposte drammatiche e durature in tumori come il melanoma e alcuni tumori polmonari un tempo considerati quasi intrattabili negli stadi avanzati, sebbene non funzionino per ogni paziente o ogni tipo di cancro.

Un altro approccio, la terapia con cellule CAR-T, preleva le cellule T dello stesso paziente, le modifica geneticamente in laboratorio per riconoscere più efficacemente un marcatore tumorale specifico, e le reinfonde nel corpo come una sorta di arma vivente e mirata. Ha mostrato risultati particolarmente forti in alcuni tumori del sangue, come alcune leucemie e linfomi.

I vaccini contro il cancro - distinti dai vaccini preventivi come il vaccino contro l'HPV - sono anch'essi in fase di sviluppo per addestrare il sistema immunitario a riconoscere marcatori specifici del tumore stesso del paziente, dando essenzialmente alle cellule T un manifesto di ricercato più dettagliato su cui lavorare.

**Perché questo conta al di là del laboratorio**

Nessuno di questi approcci è una cura universale, e i ricercatori riconoscono apertamente che i tumori possono comunque adattarsi e sviluppare resistenza all'immunoterapia nello stesso modo in cui eludono la sorveglianza immunitaria naturale. Ma il cambiamento di strategia - trattare il cancro in parte come un problema di evasione immunitaria piuttosto che puramente come un problema di crescita cellulare - ha già esteso la sopravvivenza di molti pazienti con tumori che avevano poche buone opzioni una generazione fa, e rimane una delle aree più attive della ricerca sul cancro oggi.